噴門アカラシアの病因、噴門アカラシアにはどのような原因があるのか

噴門アカラシアの病因、噴門アカラシアにはどのような原因があるのか

  • 2021-07-22 19:02:02
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噴門アカラシアの病因

一、発症原因

この病気の原因はまだはっきりしていない。一般的に、本症は神経原性疾患であると考えられている。病変は食道壁内迷走神経及びその背核と食道壁筋間神経叢中の神経節細胞の減少を認め、甚だしきに至っては完全に欠損しているが、LES内の減少は食道体より軽い。動物実験により、凍結は胸レベル以上の迷走神経(両側)を刺激あるいは切断し、下端食道の蠕動不足とLES弛緩不良を引き起こすことが示された。一方、片側或いは下段の胸レベル以下の迷走神経を切断することはLESの機能に影響しない。このことから、迷走神経の支配は食道の上段のみであり、食道下端の機能は食道壁筋間神経叢によって支配されており、その神経伝達物質はプリンヌクレオチドと血管活性エンテロペプチド(VIP)である。本症患者のLES内のVIPは8.5±3.6mol/gと測定され、健常者(95.6±28.6mol/g)より明らかに低かった。VIPには、安静時のLES張力を抑制する作用がある。LES内のVIPの著明な減少は、LESの抑制作用が失われることで張力が高まり、失弛症を引き起こす。

食道アカラシアの慢性動物モデルの中には、両側頸部迷走神経切断術によって、あるいは毒を用いて迷走神経背核または食道壁筋間神経叢の神経節細胞を破壊することによって生じるものがある。また、トリパノソーマは食道筋層に侵入して外毒素を放出し、神経叢を破壊し、LES緊張と食道拡大(Chageas病)を引き起こすことがあり、胃癌がLESの筋層神経叢を侵犯することも本症と似た症状を引き起こすことがある。一部の食道アカラシアの嚥下困難はしばしば突発的に発生し、迷走神経と食道壁筋層神経叢の退行性変化を有するため、本症は神経毒性ウイルスによる可能性があると考えられているが、これまで実証されていない。ある文献報告によると、同じ家庭の中に多数の人が本疾患を共に患っており、双子が本疾患を共に患っている者も偶然に見られたが、本疾患の発生に遺伝的背景があるかどうかはまだ確定できない。

ウイルス感染、毒素、栄養欠乏及び局所炎症が本症の病因である可能性があると考えられているが、迷走神経と壁内神経叢の電子顕微鏡検査ではウイルス粒子を発見できず、ウイルス感染説を支持していない。ある患児は家族病歴があり、発病は遺伝子と関係があることを示唆している。臨床研究により、精神的な懸念は患児の症状を加重させることができ、精神刺激による皮質神経機能障害を引き起こし、中枢と自律神経機能の乱れによる発病を招くかどうかを考慮する。近年の研究により、HLA DQw抗原は本症と密接に関連し、患者の血清中に胃腸管神経を拮抗する自己抗体を発見し、本症に自己免疫因子があることを示唆した。

二、発病メカニズム

噴門アカラシアの正確な発症機序は不明であり、その基本的な欠陥は神経筋異常である。病理所見は食道体部と食道下括約筋に異なる程度の筋神経叢病変が存在した。Auerbach叢内の単核球は神経節細胞全体に浸潤して線維組織に置換されていた。迷走神経はWallerian変性があり、背運動核内に神経細胞体が喪失していた。食道平滑筋は光顕微鏡下では正常であったが、電子顕微鏡下ではミクロフィラメント群の表面膜脱落や細胞萎縮を示したが、これらの変化が原発か継発かは不明であった。つまり、組織学的、超微小構造学的および薬物学的検討の結果、アカラシアの食道は神経支配を失っていることが示されている。病変は脳幹、迷走神経線維、Auerbach神経叢および筋内神経線維にあるが、原発巣がどこにあるかは明らかではなく、びまん性神経変性や神経毒性物質が脳から筋線維までのすべての神経系に影響している可能性がある。

噴門アカラシアの病理生理学的機序は以下の通りである:

1、神経原性病変

患者食道筋間神経叢(Auerbach神経叢)の神経節細胞は減少、欠損、変性、神経線維化した。病理変化のない者は外因性神経病変を提示した。患者の食道体部とLES領域の筋索は神経節レベルの刺激には反応せず、アセチルコリンが直接作用して収縮反応を引き起こす。また、患者の食道はコリン作用剤に対して強い反応性があり、すなわち、強い分節性収縮が出現することが報告された。Cannonの法則、すなわち自律神経を失った組織はこの神経伝達物質に敏感に反応し、病変は主に神経にあることを説明する。

2.抑制性ニューロンの障害

LES領域の神経には興奮性(コリン作動性)と抑制性(非コリン作動性非アドレナリン作動性NANC)の2種類がある。血管活性エンテロペプチド(VIP)と一酸化窒素(NO)はNANCの抑制性神経伝達物質であり、平滑筋の拡張を媒介する。噴門アカラシア患者の食道下部のVIPとNOなどの神経線維は明らかに減少した。コレシストキニン(CCK)の患者LESに対する異常収縮作用も抑制性神経障害を示唆している。また、患者のLESはオピオイドペプチドなどの薬物に対する反応が常人と異なり、神経あるいは筋細胞受容体の異常も示唆された。

3.迷走神経機能の異常

本症患者は著明な胃酸分泌障害を有し、迷走神経切除術後と症状が類似しており、脱迷走神経機能障害が示唆された。

以上から、迷走中枢と食道壁神経叢の病変、抑制性神経伝達物質の不足、食道脱神経性萎縮と迷走神経機能障害などの要素によりLES安静圧が上昇することがわかった。嚥下時LES弛緩不全または完全に弛緩できない;食道体部は蠕動と運動が不協和であり、食物への推進作用がなかった。食物を食道内に滞留させ、食道内圧がLES圧を超えると、重力の作用により少量の食物がゆっくりと通過する。食道の内容物が長期にわたって残存し、食道の拡張、延長、屈曲、食道の炎症、潰瘍、またはがん化を引き起こす。近年の研究により、一部の患児は治療によりLES閉塞を解除した後、食道はまた蠕動性収縮が出現することを発見した。したがって、食道体部の非蠕動性収縮は原発性ではなく、LES閉塞と関係があると考えられた。

アカラシアは胸内食道全体を巻き込み、噴門部に限らず、最初は食道解剖学的に正常で、その後肥厚、拡張し、正常な蠕動を失った門括約後に肥厚、拡張し、正常な蠕動を失い、噴門括約筋は弛緩できず、異常は主に内層輪行筋に限られ、外層縦行筋の機能は正常である。食道腔拡張の程度により軽、中、重の3度に分類した。

①軽度:食道腔に明らかな拡張がない或いは拡張は食道下部に限られ、一般的な管腔の直径は4cm未満であり、少量の食物と液体の貯留がない或いはわずかであり、食道の推進性収縮が見られる。

②中等度:食道腔の拡張は明らかであり、管腔の直径は6cm未満であり、比較的に多くの食物と液体の貯留があり、食道の推進性収縮は稀である。

③重度:食道腔は極度に拡張し、腔の直径は>6cmであり、大量の食物と液体の貯留があり、食道の推進性収縮が見られなかった。

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