加齢性白内障の原因、加齢性白内障にはどのような原因があるのか

加齢性白内障の原因、加齢性白内障にはどのような原因があるのか

  • 2021-08-15 01:04:58
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  1. 加齢性白内障の診断と鑑別−加齢性白内障の混同されやすい疾患−
  2. 年齢関連白内障検査、年齢関連白内障診断

年齢相関性白内障病因主な病因:生理的老化、栄養不良、放射線損傷、全身代謝及び内分泌紊乱

年齢関連性白内障疾患の病因

一、発病原因:

1.異なるタイプの白内障は、その発病危険因子及び発病機序も異なる。詳細な病因学研究は白内障形成過程における異なる危険因子の作用を区別することができ、依然として1つの複雑で困難な課題である。ある危険因子を白内障の形成原因とし、異なるタイプの白内障動物モデルを作成することは、白内障病因学における多くの危険因子の役割をまとめるのに非常に価値のある研究方法である。このモデルには一定の限界があるが、例えばそれはしばしば白内障の形成過程中の時間の影響と異なる危険因子による白内障の複雑性を無視するが、しかし白内障の形成と発生発展過程中の規則性を掲示する作用は疑いを許さない。

2.白内障の発生は、放射線やフリーラジカルの損傷などの様々な要因の複合的な作用の結果である;栄養素や化学物質の欠乏抗生物質の使用ブドウ糖、ガラクトースなどの代謝障害;脂質過酸化物損傷等。また、老化や遺伝子などの他の要因も重要な側面である。その中で最も普遍的な環節は酸化損傷である。

二、発病メカニズム:

1.抗酸化システム:

1)酸素ラジカル障害は老年性白内障の第1の危険因子である。水晶体の酸化損傷は水晶体が白濁する前に起こることが多くの実験で証明されている。各種の理化学要素はすべて異なる経路を通じて水晶体のラジカルの発生を引き起こすことができ、例えば、ラジカルの発生が多すぎる或いは障害を除去して、すべてラジカルの蓄積を引き起こすことができる。ラジカルが最初に損傷する標的は水晶体上皮細胞であり、次に水晶体繊維である。タンパク質や脂質が過酸化され、架橋、変性して大きな分子に集積する。

2)水晶体上皮細胞は抗酸化損傷の活性中心であり、2つの経路で抗酸化作用を発揮する。1つ目の経路は還元型グルタチオン(GSH)、ビタミンC、ビタミンEなどの酸化防止剤に代表されるフリーラジカル消去機構である。水晶体の酸化損傷は最も早くGSH含有量が大幅に低下し、酸化型グルタチオン(GSSG)が増加し、GSH/GSSG比が低下した。ビタミンCはフリーラジカル捕捉剤として作用し、O−、OH−、O2と速やかに反応してビタミンCラジカルを生成することができる。ビタミンCラジカルは不活性であるが、不活性化反応を起こしやすく、ビタミンC 1分子と脱水素ビタミンC 1分子を生成する。ビタミンEは1族異性体であり、その中でα−ニコチン酸ビタミンEは最も活性が高く、O−、OH−、O2と直接作用し、脂質の過酸化を遮断する。抗酸化酵素系は、主にグルタチオンペルオキシダーゼ(GSHpx−1)、カタラーゼ(CAT)およびスーパーオキシドジスムターゼ(SOD)である水晶体のもう一つの抗酸化障壁である。老年性白内障患者の水晶体と血清中のSODレベルは老年非白内障患者より明らかに低く、しかも両者の活力低下は同期している。CAT、GSHpxの活力も著しく低下し、過酸化脂質(LPO)、マロンジアルデヒド(MDA)の生成が増加した。

3)ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を用いてグルタチオントランスフェラーゼ(GSTμ)遺伝子を検査・測定したところ、老年性白内障患者のGSTμ遺伝子欠損率は6.95%に達し、対照群より明らかに高かった。老年性白内障の発病はGSTμ遺伝子欠損と密接に関連しており、この遺伝子欠損は個体が白内障にかかりやすい遺伝要素の一つである可能性がある。

4)水晶体内には、N−ホルミルキヌレニン(NFK)、3−ヒドロキシ−キヌレニン(3−OH−FK)β−ポルフィリン、ビタミンB2、フラビンアデニンモノヌクレオチド(FMN)、フラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)などの光分解可能な色素成分が多く含まれている。これらの成分はいずれも光増感剤の性質を持ち、光量子を繰り返し吸収し励起状態を呈し、エネルギーは隣接する酸素分子に移動してO−を生成し、光増感剤は基底状態に戻ることで往復する。水晶体内ラジカルは主にO−、OH−、H2O2であり、OH−が最もダメージを受けるが、O−、OH−は短寿命であり、H2O2は比較的安定であり、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)、遷移金属(Fe2、Cu2)の存在下で不均化を生じ、ある場所から別の場所へ移動することができる。

5)水晶体内にトリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)などの成分が豊富である。波長300nmの紫外線が水晶体に吸収されると、トリプトファンが活性化され、N−ホルミルキヌレニンおよびその他の光化学生成物が生成され、N−ホルミルキヌレニンは複数の経路を経て活性酸素ラジカルを産生し、同時に産生する光増感剤が水晶体に非トリプトファンの青色蛍光と色素を産生させ、水晶体の色を変化させ、これが褐色または褐色核性白内障を構成する基礎となる可能性がある。

6)水晶体繊維内の水晶体タンパク質は、酸化により損傷を受けやすいメルカプト基を豊富に含むアミノ酸から構成されており、豊富に含まれている。酸化損傷した線維細胞は、徐々に中心に押し出され、タンパク質光化学産物がたまりにくくなっている。光化学生成物の堆積は、さらにUVスペクトルに近い部分の光の吸収を強め、光化学反応により多くの酸素ラジカルを産生させ、蛋白質の損傷は最終的に色素沈着と光透過性の損失を招く。コア部にある水晶体繊維は、水晶体内で最も老化した繊維であり、タンパク質合成能力はほとんど失われている。ラセミ化、グリコシル化、カルボキシル末端分解、脱アンモニア、非共有結合凝集などの転写後修飾を経たタンパク質大きな変化が見られます。また、コア部にある年老いた繊維内の水晶体蛋白遺伝子の発現は、外層の若い部位の繊維の発現量と異なり、水晶体蛋白組成も著しく変化する。それに加えて、老化に関係する保護水晶体中の活性代謝成分の活力が低下するため、コア部位の老年水晶体繊維は最も酸化損傷を受けやすく、混濁が発生する。

2.白内障でたんぱく質などの成分が変わる:

1)水晶体の透光性と度数は水溶性水晶体の構造蛋白の含有量と関係があり、大多数の細胞骨格蛋白は主に繊維細胞の伸長と成熟過程に参与し、水晶体の透明性と関係がない。加齢や温度低下に伴い、αレンズタンパク質が凝集しやすくなり、このタンパク質の構造上の変化が光の散乱を引き起こし、レンズの透明性に影響を及ぼす可能性がある。

2)年齢の増加に伴い、水晶体中の水溶性蛋白(WSP)の含有量は低下し、不溶性蛋白(WIP)の含有量は上昇し、膜の主要な内在性ポリペプチド(main intrinsic polypeptide,MIP)は減少した。WSPではα−水晶体蛋白含量は相対的に上昇し、β−、γ−水晶体蛋白含量は低下した。更なる分析により、β1、β2、β3水晶体蛋白の中で、β1−水晶体蛋白の含有量の低下が最も顕著であることを発見した。水晶体タンパクはシステイン(Cys)を多く含むため、H2O2の損傷を受けた後、高分子量(HM)タンパクを形成しやすく、高分子量タンパクはまた不溶性尿素溶解タンパク(USP)に変化する。児童と成人水晶体中のWSP電気泳動スペクトルの分析により、繊維細胞の老化過程中に一部の細胞骨格蛋白、例えばアクチン、ビメンチン(vimentin)などが分解し、これらの変化は繊維細胞内蛋白分解酵素が過度に活性化されることと関係があることを発見した。

3)水晶体には、アスパラギン酸、トレオニン、セリン、グルタミン酸、アラニン、シスチン、バリン、メチオニン、イソロイシン、ロイシン、ヒスチジンなどの遊離アミノ酸が豊富である。これらの濃度はいずれも房水中の濃度より高く、グルタミン酸およびグルタチオン含量が高かった。グリシン、シスチン、グルタミン酸を含むトリペプチドであるグルタチオンは、水晶体内で活発に合成され、水晶体嚢膜の安定性を維持する。老年性白内障が発生する時、水晶体中の遊離アミノ酸の含有量は白内障の発展に伴い次第に低下し、特にグルタミン酸の低下は顕著であり、更にグルタチオンの合成に影響する。蛋白リガンドアミノ酸がある程度蓄積されると、細胞膜の孔が大きくなり、或いは細胞膜が破裂し、アミノ酸及び可溶性成分が水晶体の嚢膜から漏れ出す。タンパク質の損失と水分の蓄積は、水晶体の繊維に浮腫、変性を生じさせ、水晶体の透明度が低下し、最終的に白内障が形成される。

4)白内障形成過程の早期に、水晶体繊維は浮腫など一連の形態学的変化を経験するが、水晶体蛋白変性を代表するものではなく、この病理過程は可逆的である。このとき抗酸化薬を用いると、水晶体浮腫を逆転させ、白内障の治療に役立てることができる。病態がコントロールされないと、一旦水晶体蛋白が架橋、変性すると、病変は不可逆的になり、その際に抗酸化薬を投与すると治療効果が得られない。

5)老年性白内障における脂質の変化も酸化損傷と関連している可能性がある。酸素ラジカルは、共役ジエン、トリエン、MDAなどの脂質過酸化物の生成を引き起こす。MDAはアミノ化合物との架橋作用により脂溶性、水溶性の2種類の蛍光物質を生成することができ、血清と水晶体中の水溶性蛍光物質(WSFS)を測定することは脂質過酸化レベルを代表することができる。老年性白内障患者の水晶体中のWSFS含有量は年齢の増加に伴い増加する。同時に脂質膜上のNa−Kポンプ機能が損傷し、水晶体ポンプのバランスが破壊され、水、ナトリウムが貯留し、上皮細胞が腫脹し、最終的に白内障の発生を招く。

6)老年性白内障におけるカルシモジュリン(Ca−CaM)の異常も確認された。正常な場合、水晶体内のカルシウム含有量は前房液より100〜10000倍低い。水晶体上皮細胞内Ca2 ATPアーゼはNa−K−ATPアーゼと同様にメルカプト基を有する酵素であり、酸化損傷に非常に感受性であり、白内障水晶体ではCa2、CaM活性が亢進している。環状リン酸アデノシン(cAMP)性ホスホリパーゼ(PDE)はCa2、CaM依存性であり、環状リン酸グアノシン(cGMP)性PDEはCa2依存性であり、Ca2−CaMはcAMP、cGMPを双方向に調節し、両系が相互に影響し、協調している。老年性白内障において、cAMP含有量は普遍的に低下し、cGMPは普遍的に上昇し、cAMP/cGMP比は低下した。ヒドロキシラジカルにはグアニル酸シクラーゼ活性化作用があり、cGMP含量の上昇には酸素ラジカル過剰が関与していることが知られている。cAMP含有量の低下は酸素ラジカルが膜上のアデニル酸シクラーゼ(AC)を攻撃することと関連し、AC酵素活性の低下はcAMP合成の減少を招き、Ca2−ATPアーゼにはCaMとcAMP調節区の二つの部分があり、cAMPの低下はCa2−ATPアーゼの調節が暴走し、Ca2が上昇し、高カルシウムは水晶体細胞Calpain I、IIを活性化して水晶体蛋白の異常な加水分解を引き起こす。Ca2はα-水晶体タンパク質の2本の完全なポリペプチド鎖またはそのサブユニットの間に架橋を発生させることができます;β−水晶体タンパク質は、γ−グルタミナーゼがCa2により活性化され、ジスルフィド結合により架橋されることもある。要するに、水晶体Ca 2の上昇は多くの要素の作用の結果であり、多種の病因による白内障の発生、発展の起動因子でもあり、すでにカルシウムチャンネル遮断剤Verapamil(ベラパミル)を使用して白内障の発生を予防する人がいる。

7)老年性白内障水晶体中のCu2、Zn2の含有量の低下は、Cu2、Zn2を含むSOD活力の低下と関連しており、老年性白内障生体の抗酸化能力の低下による白内障の原因の一つである可能性がある。研究により、セレン(Se)は白内障と最も密接な関係があり、血清Seの高すぎるか低すぎるかは白内障の発生とすべて関係があることが明らかになった。後嚢膜下皮質混濁型、核型老人性白内障血清セレン含有量は増加し、皮質型老年性白内障血清Se含有量は低下した。動物実験により、セレン欠乏ラット体内のグルタチオンペルオキシダーゼ(GSHpx)の活力が低下し、水晶体内のGSHpxの活力は赤血球セレンレベルと正の相関を呈し、水晶体のラジカル含有量は赤血球セレンレベルと負の相関を呈し、セレン欠乏ラットのラジカルレベルは対照群より明らかに高かった。

3.年齢関連白内障の危険因子

1)水晶体の混濁は紫外線、特に長波紫外線への長期曝露と関係がある。295nm以上の波長の紫外光は角膜を容易に透過してレンズに効率よく吸収される。動物実験では、短時間の高線量または長期の紫外線照射により、水晶体の透明度に変化が生じることが証明されています。疫学研究により、長期的に太陽光にさらされることは人類の白内障の危険性を明らかに増加させることが示唆された。これらの研究は2種類に分けられ、1つは生態学的特徴に基づく人の群れの罹患率の研究であり、もう1つは個人の照射量と発病の関係を検討するあるいは症例の対照研究である。これらの研究は各種実験条件の制限と影響を受けているが、実験結果は依然として普遍的な意義がある。紫外線照射の累積線量を厳密にコントロールする実験により、皮質性と後嚢膜下混濁の危険性は累積線量と正の相関があることを発見した。オゾンホールが紫外線の増加につながり、白内障の発症が増える可能性も指摘されているが、十分なエビデンスは乏しい。

2)糖尿病研究の結果、糖尿病群の白内障発症率は正常群より明らかに高かった。血糖値の上昇に伴い、白内障の発病率も高くなる傾向がある。他の研究報告により、糖尿病患者の老年性白内障の発生は明らかに早めであることが示された。糖尿病とガラクトース血症を有する白内障水晶体の生化学的研究は水晶体内の電解質、グルタチオン、グルコースまたはガラクトースの含有量がすべて異常であることを示した。糖またはガラクトースはアルドース還元酵素の作用により糖アルコールを生成し、水晶体を高張状態にし、水晶体の繊維が膨潤し、液胞が形成され、最終的に白濁する。若い糖尿病患者にとって、最も重要な要素は糖尿病の持続時間である成人の糖尿病患者にとって最も重要な因子は調査時の年齢であった。異なる疫学研究結果の高い一致性は、糖尿病患者の水晶体を定期的に検査すべきであることを示唆している。

3)よく下痢が発生するのは白内障の発生と関係があるかもしれない、その中の4つの中間環節は下痢が白内障の発生中の作用を解釈することができる:すなわち栄養物質の吸収不良による栄養不足を招く;重炭酸塩による比較的アルカローシス;脱水による水晶体と房水の間の浸透圧の不均衡;尿素とシアン酸アンモニウムの含有量が増加し、水晶体タンパク質の変性などを引き起こす。しかし、多数の研究は両者の間に必然的な関連性を発見していないため、公衆衛生方面の重要性と生物学の角度から、下痢と白内障の発生との関係は更に深く研究する必要がある。

4)白内障は、水晶体内の酵素系、蛋白質、バイオフィルムの酸化侵襲に対する抵抗力が不十分な場合に起こる。例えば光、熱、電磁、マイクロ波放射などの損傷は、活性酸素、例えば過酸化水素、スーパーオキシドアニオン、一態酸素とヒドロキシラジカルを酸化反応に参与させ、水晶体の損傷を引き起こすことができる。そのため、水晶体の中に十分な抗酸化物質、例えばペルオキシディスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、及びビタミン例えばカロチン、ビタミンB2、ビタミンCとEなどを含むことにより、これらの損傷に対する抵抗作用を増強することができる。

5)薬物:

①長期的に全身あるいは局部に大量のグルココルチコイドを応用すると、後嚢膜下の混濁が発生し、その形態は放射線性白内障と似ている。白内障の発生は投薬量と持続時間に関連しており、投薬量が多いほど、時間が長いほど白内障の発生率が高くなる。大量のプレドニゾンを1~4年服用して、白内障の発生率は78%に達することができます;いくつかの初期の研究報告はリウマチ性関節炎、喘息、天疱瘡、腎臓病、ループス及び腎臓移植後に大量に免疫抑制剤を応用した患者において、グルココルチコイドは白内障を引き起こす作用があることを証明した。長期(1年以上)大量のグルココルチコイド(15mg/dプレドニゾン)の応用は後嚢下白内障の発生率を増加させることを示唆した研究報告がある。老年性白内障の疫学に関する他の研究でも、グルココルチコイドが後嚢下白内障の発生を引き起こすことが確認されている。

②白内障患者の血漿トリプトファンの含有量と水晶体中のアルドース還元酵素の活性が高くなった。一方、アスピリンまたはその有効成分(サリチル酸塩)はアルドース還元酵素を阻害し、血漿中のトリプトファン含量を低下させることができる。そのため、アスピリンは白内障の予防と治療作用がある可能性があると推測された。サリチル酸塩は血漿タンパク質の共通の結合部位とトリプトファンと競合し、それによって結合状態と総トリプトファンレベルを低下させる。少数の研究報告はアスピリン或いはその類似成分が白内障に対して一定の予防治療作用があることを示したが、しかし大多数の臨床研究の証拠はまだ十分ではない。

③アロプリノールは抗高尿酸製剤であり、痛風治療に広く用いられている。いくつかの散発的な報告により、長期のアロプリノールの経口投与は後嚢膜下白内障の形成と関係がある可能性があることが示唆された。

④フェノチアジンはメラニンと結合し、色素沈着を引き起こす光増感物質を形成する。20世紀60年代にフェノチアジン、特にクロルプロマジンを大量に使用した患者は眼球色素沈着と水晶体混濁が出現することが報告された。水晶体の混濁は、薬物による直接作用ではなく、色素沈着による光放射吸収作用の増加の結果である可能性がある。

6)広範な社会および疫学調査により、白内障の発生には教育程度、喫煙および飲酒歴、血圧、さらには性別が関与していることも明らかになった。教育程度が低いことと白内障の発生との間に明らかな生物学的関係がないが、それが各タイプの老年性白内障の発病と相関していることを明らかにし、もちろん集団の社会地位、経済条件と職業の差異による影響を排除しない。性と白内障の関係に関する研究結果は、白内障のリスクファクターは男性より女性のほうがやや大きいことを示した;女性は閉経期後にエストロゲンを頻繁に服用することで、核性白内障の危険性を下げることができる。多くの研究結果は、喫煙が白内障を発症する危険性を高めることを示している。導く白内障の原因となるメカニズムは、酸化防止剤の構造を損なったり、水晶体タンパク質の構造を直接損なったりする物質が煙に含まれていることに関係している可能性がある。長期大量飲酒による白内障はすでに文献報告がある。飲酒による白内障のメカニズムは不明で、エタノールが体内でアセトアルデヒドに変換され、水晶体タンパク質を損傷することが関係している可能性がある。老人性白内障の発生には高血圧も関係している。収縮期血圧が160mmHgの人は、収縮期血圧が120mmHgの人より2倍後嚢膜下白濁の危険性が高かった。白内障の発生が血圧と直接関係があるかどうかはまだ確実な証拠がない。白内障の発生は高血圧とは無関係であり、チアジン系利尿薬などの抗高血圧薬の長期投与と、糖尿病などのそれに伴う他の要因とが関係している可能性があると考えられている。

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