水疱性表皮弛緩の病因、水疱性表皮弛緩にはどのような原因があるのか

水疱性表皮弛緩の病因、水疱性表皮弛緩にはどのような原因があるのか

  • 2021-09-09 00:56:44
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  1. 嚢胞性表皮の弛緩の症状、嚢胞性表皮の弛緩の初期症状、バイタルサイン
  2. 水疱性表皮の弛緩を予防するにはどうすればよいか、水疱性表皮の弛緩のためのケア策

水疱性表皮弛緩症の原因

一、発症原因

水疱性表皮弛緩症は透過型電子顕微鏡での水疱形成のレベルにより3つに大別される。真皮-表皮境界内のコードタンパク質の異なる遺伝子突然変異は臨床上の異なる亜型間の異なる表現の分子基礎を提供した。単純型嚢胞性表皮弛緩症の表皮弛緩レベルは基底細胞層であり、基底細胞ケラチノタンパク遺伝子KRT5とKRTl4の突然変異の結果である。境界型の水疱性表皮弛緩症の組織弛緩は真皮表皮基底膜の透明帯レベルで発生し、超微細構造はヘミデスモレインアンカーフィラメント複合体の異常を示し、そのアンカーフィラメント蛋白・ラミニン5(1aminin)をコードする3つのポリペプチドα3、β3とγ2の遺伝子に特異的な突然変異が生じている。また、境界型の水疱性表皮松解症の亜型にハーフデスモゾームの構成成分をコードする遺伝子突然変異が発見され、α6β4インテグリンβ4サブユニット遺伝子をコードする突然変異と18OkDaの水疱性類天疱瘡抗原BPAG2をコードし、VII型コラーゲン遺伝子の突然変異とも呼ばれる。栄養不良型の水疱性表皮弛緩症の組織弛緩は密帯下アンカ原繊維レベルで発生し、現在VII型コラーゲン遺伝子(COL7A1)突然変異しか発見されていない。

二、発病メカニズム

病気の分子病理生理学ケラチンポリペプチドの突然変異部位は単純性水疱性表皮弛緩症の重症度と密接な関係がある。D−M型ケラチン変異は、ポリペプチドの中心らせんステム領域のアミノ基(1A)または水酸基(2B)末端に位置し、K型変異の位置は、ステム領域の中心部に偏る傾向があり、W−C型変異の位置は、しばしば、または、ステム領域の非らせん結合(L12)領域、またはK5の先端に位置する。

1.単純型嚢胞性表皮弛緩症(Epidermolysis bullosa simplex,EBS)の遺伝学的基礎

単純型嚢胞性表皮弛緩症患者のケラチンK5及びK14遺伝子を分析し、ケラチンの3種類の主要亜型の突然変異を発見した。これらの突然変異が病気を引き起こしたことが機能研究で示された。この疾患遺伝子は染色体12qll〜q13または17q12〜q21に局在し、ケラチンK5およびK14はそれぞれ2つの部位に位置している。したがって、単純型の水疱性表皮弛緩症は、特異的な基本ケラチン遺伝子の欠損によって引き起こされる。報告されているほとんどの症例では、この両ケラチン遺伝子のコード領域に点突然変異が存在する。しかし、遺伝子欠損はK5およびK14遺伝子以外にも存在する可能性があります。最近、筋栄養小良を伴う単純性嚢胞性表皮弛緩症がケラチンシルク関連蛋白(plectin)の突然変異に関与することが明らかになった。ケラチン遺伝子や転写産物の長さ(1.8〜2.1kDa)が小さいため、単純型の水疱性表皮剥離症患者のケラチン変異のスクリーニングはDNAシークエンシングによって行われることが多い。特に皮膚生検、ケラチノサイト培養およびmRNA抽出が可能な場合である。抗体が診断および解析に使用される場合、ケラチンポリペプチドの重要な領域に対する抗体群の産生は、将来の診断に有用である。また、モルフォロジー−感受性ゲル電気泳動(CSGE)などの方法の導入により、DNAの単一塩基の変化を迅速に検出することができる。ケラチン遺伝子突然変異のスクリーニングもより容易になった。この方法は、多数の患者検体をスクリーニングする場合に特に有用である。また、キーガン全体または転写遺伝子の配列決定の必要性を排除する。

2.低栄養型の水疱性表皮弛緩症(dystrophic)の遺伝学的基礎

正常な皮膚では、VII型コラーゲンは逆二量体を形成し、オーバーラップしたカルボキシル末端を通じて連結している。この結合は、鎖内のジスルフィド結合によって強化される。このようなVII型コラーゲン分子は側方に凝集してアンカー線維を形成する。このように、VII型コラーゲンを合成した後、さらにアンカー繊維に組み立てた。そのため、転写あるいは翻訳レベルでVII型コラーゲンの合成に影響するあるいは超分子がアンカー線維に結合するのを妨害する突然変異はすべて栄養不良型の水疱性表皮松解症と表現することができる。

HS−RDEBに対して、現在患者VII型コラーゲンの2つの対立遺伝子の早期終止コドン(PTC)の突然変異遺伝子は低レベルの発現があることを発見したが、しかし翻訳したタンパクはそのカルボキシル基末端で切断され、アンカー線維に組み立てることができない。このことはHS−RIDEBの超微細構造におけるアンカ線維の完全な欠乏の変化と一致しており、この型の特徴である極度の皮膚脆弱性を説明している。軽RDEBでは、対立遺伝子は全長VII型コラーゲンポリペプチドをコードすることができ、しかし、ミスセンス突然変異がよく発生し、それによって蛋白質の空間コンフォメーションを変化させ、そのため、アンカ原繊維の組立に影響を与えた。

現在、優性遺伝型の水疱性表皮弛緩症の変異は、Gly−X−Yアミノ酸配列の繰り返しを特徴とするコラーゲン分子内領域のグリシン残基置換であることが検出されている。グリシン置換はコラーゲンの三環構造を不安定にし、その分泌を妨害し、細胞外で容易に分解される。したがって、グリシン置換の役割は翻訳後レベルである。VII型コラーゲンは3つの同じα1(VII)ポリペプチドから構成される同質二量体であるため、1/8の三環分子は正常である。そのため、口はいくつかの正常なアンカー線維を形成することができ、これは超微細構造で観察された細いアンカー線維とDDEBの比較的軽い臨床表現と一致する。典型的なDDEB型以外に、2種類の臨床亜型(脛骨前栄養不良型の水疱性表皮弛緩症とBart症候群)にグリシン置換突然変異が存在する。

3.境界型水疱性表皮弛緩症(JEB)遺伝学的基礎

前二型の水疱性表皮剥離症で観察された遺伝子ホモ接合性とは異なり、境界型水疱性表皮剥離症は高い程度の遺伝子ヘテロ接合性を示し、現在、少なくとも6つの異なる遺伝子がその発症に関与していると考えられている。境界型の水疱性表皮弛緩症(JEB)では、真皮表皮境界の基底膜内、すなわち透明帯または重なり合った半デスモイドレベルで水疱が発生する。電子顕微鏡では、ヘミデスモドアンカ複合体領域に異常を認めた。大量の致死性と非致性の境界を有する水疱性表皮弛緩症患者の研究により、コードアンカーフィラメントが発見された蛋白質−ラミニン5の3つの構成ポリペプチドであるα3、β3、β2の3つの遺伝子に特異的な突然変異が生じている。最近、境界型の水疱性表皮弛緩症の一部の亜型において、ヘミデスモイドの他の成分をコードする遺伝子の変異が検出された。例えば、幽門閉鎖を合併した嚢胞性表皮弛緩症患者において、表皮細胞特異的インテグリンα6、β4のサブユニットβ4をコードする遺伝子変異が検出された。境界型の水疱性表皮松解症の中で、臨床表現が比較的に軽い全身性栄養不良良性の良性水疱性表皮松解症の患者は180kDaの水疱性類天疱瘡抗原2(BPAG2、XVII型コラーゲンとも呼ばれる)をコードする遺伝子の突然変異を示した。最近、境界型水疱性表皮弛緩症の分子基礎に対する認識は、セミデスモゾーム1アンカーフィラメント複合体の複雑性と発病における作用を強調した。

Herlitz型境界型の水疱性表皮弛緩症、突然変異検査によりラミニン5の各遺伝子にすべて突然変異(LAMA3、LAMB3とLAMC3、3つの遺伝子はそれぞれα3、β3とγ2鎖をコードする)があることを示した。変異の大部分はLAMB3遺伝子に発生し、変異を引き起こす2つのホットスポット、すなわちR42xとR635xが存在することがわかった。同時に現在発見されたすべての突然変異はすべて早期にコドンの産生を終止することを招き、それによってアンチセンス媒介のmRNA分解機序によって相応のmRNA転写を非常に低いレベルに降下させる。非Herlitz型境界嚢胞性表皮弛緩症にもラミニン5遺伝子の変異がある。ある症例では、ラミニン5遺伝子のうちの1つの遺伝子の突然変異が早期終了コードである。しかし、他の遺伝子変異は、ミスセンス変異またはフレーム内外顕子跳躍変異であり、これらの症例では2つの領域遺伝子変異が認められた。これらの研究は、完全なカルボキシル末端を持つ全長ポリペプチドが三次元分子に組み立てられることを示している。この三次元構造分子はアンカーフィラメントに一定の役割を果たす。

一部の患者の大疱瘡は半橋粒内及びその周囲に発生し、しかもその組織の超微細構造の分類と臨床病状の重症度によって「偽境界型」と認められた。ヘミデスモイド(HD)の主要な構成成分は、主にHDl〜HD5と命名されたポリペプチドである。これらの多従の異常は、境界型の水疱性表皮弛緩症のような亜型の原因である可能性が高い。ウシの水疱を半架橋粒レベルで発症する嚢胞性表皮弛緩症患者は、超微小構造の変化により少なくとも3つに分類される。その臨床表現はどの種類の経典の嚢胞性表皮弛緩症と異なっている。全身栄養不良性良性嚢胞性表皮松解症(GABEB)、幽門閉鎖を伴う嚢胞性表皮松解症(PA−JEB)、筋栄養不良を伴う嚢胞性表皮松解症(EB/MD)である。非致死性の水疱性表皮弛緩症の特殊な亜型である全身性栄養不良性の良性水疱性表皮弛緩症において、BPAG2遺伝子の突然変異が認められた。非致死性境界型の水疱性表皮弛緩症のもう一つの稀な亜型の特徴は幽門狭窄と皮膚の水疱がその初発症状であり、それはβインテグリンキ岡の突然変異の結果である。

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